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解讀:除菌濾芯驗(yàn)證及應(yīng)用指南技術(shù)


2024-09-02 14:30:30

恒水過濾帶您詳細(xì)了解除菌濾芯驗(yàn)證

一、關(guān)于除菌過濾驗(yàn)證

除菌過濾驗(yàn)證包含除菌過濾器本身的性能確認(rèn)和過濾工藝驗(yàn)證兩部分。除菌過濾器性能確認(rèn)和過濾工藝驗(yàn)證,兩者很難互相替代,應(yīng)獨(dú)立完成。

除菌過濾驗(yàn)證

性能確認(rèn) 過濾工藝驗(yàn)證
細(xì)菌截留測試
產(chǎn)品潤濕完整性
完整性測試
細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)
材料生物安全性測試
化學(xué)相容性試驗(yàn)
流量壓差測試
浸出物試驗(yàn)
耐壓測試
安全性評(píng)估
多次滅菌測試(SIP/高壓滅菌)
濾芯重復(fù)使用
可提取物測試

沖洗水測試(TOC、電導(dǎo)率、顆粒物、內(nèi)毒素)

除菌過濾器本身的性能確認(rèn)一般由過濾器生產(chǎn)商完成;除菌過濾工藝驗(yàn)證可以由過濾器的使用者或委托試驗(yàn)檢測機(jī)構(gòu)(例如:過濾器的生產(chǎn)者或第三方實(shí)驗(yàn)室)完成,但過濾器使用者應(yīng)最終保證實(shí)際生產(chǎn)過程中操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時(shí)已被覆蓋,并有相應(yīng)證明文件。

小結(jié):

1. 不同過濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證文件一般是不能相互替代的,同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)的除菌過濾驗(yàn)證文件往往也不能直接互換,除非有合理的聲明或文件支持。
2. 如果在生產(chǎn)過程中有兩個(gè)或以上不同生產(chǎn)商提供同一材質(zhì)或者不同材質(zhì)的過濾器,或同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)(不同的成膜工藝)的過濾器,驗(yàn)證應(yīng)該分別進(jìn)行。這是因?yàn)橛锌赡艹赡すに嚥煌?,添加劑不同,膜的結(jié)構(gòu)可能并不完全相同。

二、細(xì)菌截留試驗(yàn)


細(xì)菌截留試驗(yàn)的研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過濾工藝中的最差條件(過濾溫度相對(duì)越高,過濾時(shí)間越長,批量越大,壓差越高越是最差條件),過濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液,以確認(rèn)除菌過濾器的微生物截留能力。在進(jìn)行細(xì)菌截留試驗(yàn)測試前,活度實(shí)驗(yàn)(生存性實(shí)驗(yàn)),確認(rèn)挑戰(zhàn)微生物于工藝條件下在藥品中的存活情況,以確定合理的細(xì)菌挑戰(zhàn)方法。



小結(jié):

1. 缺陷型假單胞菌是除菌過濾驗(yàn)證中細(xì)菌截留試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)微生物。

2. 微生物截留試驗(yàn)通常包括三個(gè)批次,其中至少應(yīng)有一個(gè)批次為低起泡點(diǎn)(低規(guī)格)濾膜。
3. 低泡點(diǎn)要求:接近標(biāo)準(zhǔn)泡點(diǎn)值10%范圍內(nèi)。
4. 如果在驗(yàn)證中沒有使用低起泡點(diǎn)濾膜,那么在實(shí)際生產(chǎn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)溶液濾膜/芯起泡點(diǎn)值,必須高于驗(yàn)證試驗(yàn)中實(shí)際使用的濾膜的最小起泡點(diǎn)值。
5. 設(shè)置一個(gè)0.45μm平行對(duì)照。
6. 應(yīng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物直接接種在藥品中進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)。
7. 如果使用替代溶液進(jìn)行試驗(yàn),需要提供合理的數(shù)據(jù)和解釋。
8. 對(duì)于同一種產(chǎn)品,即具有相同組分而不同濃度的產(chǎn)品,可以用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)行驗(yàn)證。

三、可提取物和浸出物試驗(yàn)

可提取物:是指通過使用模擬的或更加苛刻的作用力(例如,溶劑、溫度或時(shí)間)可能會(huì)從接觸表面萃取的化學(xué)成分。在模擬溶劑和“最差”條件下確定。(模型溶劑的選擇、滅菌條件參數(shù)、過濾最高溫度、接觸最長時(shí)間等最差條件。)
浸出物:在實(shí)際工藝條件下,從任一產(chǎn)品接觸材料或組件向工藝流體中遷移的、并可能存在于終產(chǎn)品中的化學(xué)物質(zhì)及元素。浸出物通常是可提取物的子集,也可能是可提取物的反應(yīng)產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。


小結(jié):

1. 應(yīng)先獲得最差條件下的可提取物數(shù)據(jù),將其用于藥品的安全性評(píng)估??商崛∥锓从沉私鑫锏淖畲罂赡埽瑹o論是否要做浸出物試驗(yàn),可提取物的測試和評(píng)估都非常重要。

2. 用于測試的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實(shí)際的藥品處方,同時(shí)與過濾器不應(yīng)有化學(xué)兼容性方面的問題。通常應(yīng)具有與產(chǎn)品相同或相似的理化性質(zhì),如pH值、極性或離子強(qiáng)度等。
3. 使用最長過濾時(shí)間、最高過濾溫度、最多次蒸汽滅菌循環(huán)、增加伽瑪輻射的次數(shù)和劑量都可能會(huì)增加可提取物水平。
4. 可提取物試驗(yàn)應(yīng)使用滅菌后的濾器來完成。用于試驗(yàn)的過濾器盡量不進(jìn)行預(yù)沖洗。
5. 可提取物和浸出物的檢測需要采用定性和定量結(jié)合的方法。
6. 在完成可提取物或者浸出物試驗(yàn)后,應(yīng)針對(duì)過濾器可提取物或浸出物的種類和含量,結(jié)合藥品最終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時(shí)間、給藥途徑等對(duì)結(jié)果進(jìn)行安全性評(píng)估,以評(píng)估可提取物和浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。

四、化學(xué)相容性試驗(yàn)

化學(xué)相容性試驗(yàn)的研究目的:用來評(píng)估在特定工藝條件下,待過濾介質(zhì)對(duì)過濾裝置的化學(xué)影響。



1. 化學(xué)相容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個(gè)過濾裝置,不只是濾膜,除了濾膜,其外殼骨架、密封圈、支撐導(dǎo)流層均需要考慮。
2. 應(yīng)考慮率最差工藝條件,過濾流速、接觸時(shí)間和溫度等。
3. 化學(xué)相容性試驗(yàn)檢測項(xiàng)目一般包括:過濾器接觸待過濾介質(zhì)前后的目視檢查;過濾過程中流速變化;濾膜重量/厚度的變化;過濾前后起泡點(diǎn)等完整性測試數(shù)值的變化;濾膜拉伸強(qiáng)度的變化;濾膜電鏡掃描確認(rèn)等。

五、吸附試驗(yàn)


1. 待過濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾器上的過程,可能影響待過濾介質(zhì)的組成和濃度。
2. 過濾器中吸附性的材料包括濾膜、外殼和支撐性材料。流速、過濾時(shí)間、待過濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附效果。




六、基于產(chǎn)品完整性試驗(yàn)


1. 應(yīng)明確過濾器使用后完整性測試的潤濕介質(zhì)。
2. 如果采用的潤濕介質(zhì)為藥液,則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。

3. 實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下按比例縮小的研究是產(chǎn)品完整性試驗(yàn)的第一部分。第二部分是在實(shí)際工藝條件下定期監(jiān)測產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流的趨勢,作為驗(yàn)證的一部分。

完整性測試不同法規(guī)要求見下表格:

法規(guī)

EME/APICS

中國

NMPA

美國

FDA 

WHO

CGMP

滅菌前
--- 可以測試 
可以測試 
可以測試 
滅菌后,使用前
應(yīng)該測試 
可以測試 
可以測試 
可以測試 
使用后
應(yīng)該測試 
應(yīng)該測試 
應(yīng)該測試 
應(yīng)該測試 


七、再驗(yàn)證

完成過濾工藝的驗(yàn)證之后,還應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件,以確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證。

小結(jié):

至少(但不限于)對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估,以決定是否需要開展再驗(yàn)證:
1. 單位面積的流速高于已驗(yàn)證的流速
2. 過濾壓差超過被驗(yàn)證壓差
3. 過濾時(shí)間超過被驗(yàn)證的時(shí)間
4. 過濾面積不變的情況下提高過濾量
5. 過濾溫度變化
6. 產(chǎn)品處方改變
7. 過濾器滅菌條件或者滅菌方式改變
8. 過濾器生產(chǎn)商改變,過濾器生產(chǎn)工藝的變更,或者過濾器的膜材或結(jié)構(gòu)性組成發(fā)生改變


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